Patent na terapię w leczeniu Atopowego Zapalenia Skóry dla naukowców Uniwersytetu Gdańskiego

Opracowana przez naukowców z UG terapia alternatywna lub uzupełniająca może stać się bezpieczną opcją leczenia Atopowego Zapalenia Skóry. Urząd Patentowy Rzeczpospolitej Polskiej przyznał patent na wynalazek „Inhibitory białka Hsp90 do zastosowania w leczeniu atopowego zapalenia skóry u ludzi”.

Badania prowadził prof. Stefan Tukaj z Wydziału Biologii Uniwersytetu Gdańskiego wraz z doktorantem Krzysztofem Sitko.

Atopowe zapalenie skóry (AZS) to jedna z najczęstszych przewlekłych chorób zapalnych skóry, która dotyka nawet 15–30% dzieci i 2–10% dorosłych na całym świecie. Choroba objawia się przede wszystkim uporczywym świądem, nadmierną suchością skóry oraz nawracającymi zmianami skórnymi – takimi jak zaczerwienienia, grudki, pęcherzyki czy drobne ranki. AZS wciąż pozostaje chorobą nieuleczalną, a dane epidemiologiczne wskazują, że liczba zachorowań systematycznie rośnie, zwłaszcza w dużych miastach. Choroba znacząco wpływa na jakość życia – utrudnia codzienne funkcjonowanie, może prowadzić do problemów ze snem, obniżonego nastroju, a nawet depresji. Leczenie AZS koncentruje się głównie na odbudowie prawidłowej bariery skórnej, łagodzeniu stanu zapalnego i uporczywego świądu, a także na przywracaniu naturalnej równowagi mikrobioty skóry. Mimo dostępności nowoczesnych terapii, wielu pacjentów wciąż nie uzyskuje trwałej poprawy ani pełnej satysfakcji z leczenia.

Dlatego naukowcy na całym świecie, w tym również zespół prof. Stefana Tukaja, podejmują się poszukiwania nowych strategii terapeutycznych.

O badaniach opowiada prof. Stefan Tukaj:

–  Skupiliśmy się na wykorzystaniu dwóch już istniejących, komercyjnie dostępnych inhibitorów białka szoku termicznego Hsp90 – tanespimycyny (znanej również jako 17-AAG) oraz ganetespibu (STA-9090). Zostały one opracowane z myślą o pacjentach onkologicznych, a ich skuteczność jest obecnie oceniana w zaawansowanych badaniach klinicznych. My natomiast postanowiliśmy sprawdzić skuteczność i bezpieczeństwo takiej terapii w badaniach podstawowych – zarówno na hodowlach komórkowych, jak i w badaniach przedklinicznych z wykorzystaniem mysiego modelu atopowego zapalenia skóry (AZS).

Inhibitory Hsp90 nie niszczą samych białek Hsp90, lecz blokują ich funkcję opiekuńczą, czyli zdolność do stabilizowania i prawidłowego fałdowania innych białek. Hsp90 to niezwykle ważna rodzina białek odpowiedzialna za utrzymanie struktury i aktywności ponad 400 różnych białek komórkowych, w tym wielu kluczowych dla życia komórki. Z jednej strony są więc niezbędne dla prawidłowego funkcjonowania organizmu, ale z drugiej – w pewnych sytuacjach patologicznych, na przykład w chorobach nowotworowych – mogą również chronić tzw. białka onkogenne, sprzyjające wzrostowi i rozwojowi guzów. Zahamowanie aktywności Hsp90 może znaleźć zastosowanie także w chorobach nieonkologicznych, w tym w nieinfekcyjnych chorobach zapalnych. Hsp90 stabilizuje nie tylko białka onkogenne, ale również te zaangażowane w procesy zapalne. Ich zahamowanie prowadzi do destabilizacji białek odpowiedzialnych za utrzymywanie stanu zapalnego, a więc – mówiąc prościej – blokując Hsp90, „wyciszamy” mechanizmy podtrzymujące stan zapalny.

U osób z predyspozycjami genetycznymi oraz pod wpływem czynników środowiskowych przewlekła aktywacja tych procesów może prowadzić do rozwoju nieinfekcyjnych chorób zapalnych skóry, takich jak właśnie atopowe zapalenie skóry.

- Nasze badania, realizowane dzięki wsparciu Narodowego Centrum Nauki (NCN), po raz pierwszy wykazały, że zarówno dootrzewnowa, jak i miejscowa (naskórna) aplikacja 17-AAG lub STA-9090 łagodzi objawy AZS w modelu zwierzęcym. Efekty terapii ocenialiśmy na wielu poziomach – m.in. przy użyciu zmodyfikowanej wersji skali SCORAD, stosowanej do oceny nasilenia choroby u pacjentów z AZS oraz w analizach histologicznych skóry pobranej od leczonych zwierząt.

Zastosowane inhibitory wykazały silne działanie przeciwzapalne – prowadziły do obniżenia poziomu cytokin typowych dla AZS (czyli białek odpowiedzialnych za pobudzanie układu odpornościowego) oraz ograniczały aktywność komórek uczestniczących w reakcji zapalnej, w tym eozynofili.

– A czym jest i jak działa wynalazek. Co jest jego przewagą, czym się wyróżnia?

Sądzimy, że opracowana przez nas terapia alternatywna lub uzupełniająca może stać się bezpieczną opcją leczenia AZS, szczególnie u pacjentów, którzy nie reagują na standardowe leczenie z wykorzystaniem miejscowo stosowanych inhibitorów kalcyneuryny lub kortykosteroidów.

Co więcej, biorąc pod uwagę obiecujące wyniki badań klinicznych z wykorzystaniem wspomnianych inhibitorów Hsp90 w terapii chorób nowotworowych, wydaje się, że ich naskórne zastosowanie będzie bezpieczne również u pacjentów z AZS, zwłaszcza tych obciążonych schorzeniami onkologicznymi – mówi prof. Stefan Tukaj.

-Jak przebiegały prace nad wynalazkiem, skąd inspiracja do rozpoczęcia badań nad znalezieniem lekarstwa na AZS?

Moja przygoda z białkami szoku termicznego, czyli białkami HSP, rozpoczęła się już w czasie studiów. W ówczesnej Katedrze Biochemii naszego wydziału, pod kierunkiem prof. Barbary Lipińskiej, realizowałem zarówno pracę magisterską, jak i doktorską – obie poświęcone właśnie tym białkom.

Krótko po doktoracie zająłem się badaniami nad białkami HSP u roślin, proponując ich wykorzystanie do monitorowania zanieczyszczeń środowiska wodnego pochodzenia antropogenicznego. Rok po obronie doktoratu, w 2011 roku, wyjechałem na staż podoktorski do Katedry Dermatologii Uniwersytetu w Lubece, gdzie przez kolejne trzy lata rozwijałem swoje zainteresowania naukowe, koncentrując się na roli białek Hsp90 w rozwoju autoimmunologicznych chorób pęcherzowych skóry.

Moje zainteresowanie białkami Hsp – w różnych kontekstach, ale przede wszystkim z perspektywy ich potencjalnych zastosowań terapeutycznych – dojrzewało więc przez wiele lat. W efekcie, wspólnie z moim doktorantem, Krzysztofem Sitko, który właśnie złożył swoją pracę doktorską, opracowaliśmy opisywany dziś wynalazek.

-Jakie działania są spodziewane, planowane, i konieczne w przyszłości.

Należy pamiętać, że nasze badania dotyczą etapu przedklinicznego – obejmującego obserwacje z wykorzystaniem modeli komórkowych i zwierzęcych. Na podstawie tych wyników możemy z dużym prawdopodobieństwem stwierdzić, że opracowana przez nas terapia jest bezpieczna i skuteczna w leczeniu AZS, jednak kolejnym niezbędnym krokiem musi być przeprowadzenie badań klinicznych. Tylko one pozwolą na ewentualne wprowadzenie takiego leku na rynek.

Jesteśmy jednak optymistami, ponieważ – jak już wspomniałem – bezpieczeństwo tych inhibitorów zostało wcześniej potwierdzone u pacjentów onkologicznych, u których stosowano je dożylnie i w znacznie większych dawkach. My natomiast uzyskaliśmy bardzo obiecujące wyniki, stosując te związki miejscowo, bezpośrednio na skórę, w dużo niższych stężeniach.

Notabene, sam przygotowałem formułę kremu zawierającego inhibitor Hsp90 i stosowałem ją na własnej skórze przez sześć tygodni, nie obserwując żadnych niepożądanych efektów. Należy jednak pamiętać, że nie cierpię na AZS, więc trudno przewidzieć, jak osoby zmagające się z tym schorzeniem mogłyby zareagować na taką terapię. Dlatego kolejnym, niezbędnym etapem są badania kliniczne, które pozwolą bezpiecznie ocenić skuteczność i tolerancję preparatu u pacjentów.

– Jakie są perspektywy komercjalizacji tego wynalazku?

Z uwagi na obiecujące wyniki badań przedklinicznych z wykorzystaniem wspomnianych inhibitorów białek Hsp90 – wcześniej stosowanych w terapii chorób nowotworowych, a także innego inhibitora Hsp90 testowanego doustnie u pacjentów z łuszczycą – istnieje realna szansa, że terapia naskórna oparta na tych związkach będzie bezpieczna i skuteczna również u pacjentów z AZS, zwłaszcza u osób, które mają dodatkowo wywiad onkologiczny.

Nasze rozwiązanie może w przyszłości stanowić alternatywę lub uzupełnienie obecnie stosowanych terapii, takich jak miejscowo podawane glikokortykosteroidy czy inhibitory kalcyneuryny. Choć leki te są szeroko stosowane i uznawane za stosunkowo bezpieczne, mogą powodować działania niepożądane przy długotrwałym stosowaniu, a u części pacjentów nie przynoszą zadowalających efektów terapeutycznych.

Proces przyznawania patentu koordynowało Centrum Transferu Technologii UG pod kierownictwem dyrektorki Katarzyny Gronowskiej.

Oprac. ST, CTT UG