W rozwoju raka endometrium istotną rolę odgrywa otyłość

Rak endometrium, zwany także rakiem trzonu macicy, coraz częściej występuje u młodych kobiet. Ma to związek z narastającym problemem otyłości: - To niezależny od wieku czynnik ryzyka rozwoju tego nowotworu - wskazuje prof. Jacek Jan Sznurkowski.

Do jakiego typu nowotworów należy rak endometrium i jak często występuje?

Rak endometrium jest złośliwym nowotworem nabłonka wyścielającego jamę macicy. Stanowi jeden z najczęstszych nowotworów złośliwych macicy, w odróżnieniu od drugiej grupy nowotworów złośliwych tego narządu, nazywanych nowotworami mezenchymalnymi lub stromalnymi, do których zaliczamy m.in. mięsaki.

Rak trzonu macicy jest najczęstszym nowotworem ginekologicznym. W Polsce co roku rozpoznaje się go u 5 tys. kobiet, a ok. tysiąc umiera z jego powodu. W ciągu ostatniej dekady zachorowalność na ten nowotwór wzrosła dwukrotnie. Ma to związek z wydłużeniem czasu życia i wzrostem liczby przypadków otyłości. Im więcej osób otyłych i dużej żyjących, tym zachorowalność na ten nowotwór będzie w sposób naturalny rosła.

Jaka jest zależność między otyłością a rakiem endometrium?

Rak endometrium występuje głównie u kobiet otyłych. W jego rozwoju wiek nie ogrywa tak dużej roli, jak nadmierna masa ciała. Z doświadczeń amerykańskich wynika, że raka endometrium rozpoznaje się nawet u dwudziestokilkulatek, których BMI jest na poziomie 50. W Europie taka patologiczna otyłość jeszcze nie jest aż tak powszechna.

Kancerogenne działanie mają prozapalne substancje uwalniane z tkanki tłuszczowej osób otyłych. Do rozwoju raka mogą się także przyczynić estrogeny pochodzące z tkanki tłuszczowej, która jest źródłem ich biologicznie najbardziej aktywnej postaci, jaką jest estron. Nadmiar estronu sprzyja kancerogenezie nie tylko w endometrium, ale też w gruczole piersiowym i jelicie grubym. Dlatego w przypadku tych trzech nowotworów otyłość jest jednym z głównych czynników ryzyka.

Sam wiek oczywiście również predysponuje do raka endometrium, ponieważ wiąże się z innymi zaburzeniami molekularnymi, sprzężonymi z procesem starzenia. Rak endometrium to nowotwór niezwykle heterogenny. Występuje w każdej grupie wiekowej. Może pojawić się u młodej, szczupłej kobiety bez obciążenia rodzinnego, wprawiając lekarzy w osłupienie. Takie przypadki należą oczywiście do rzadkości.

W literaturze fachowej wśród czynników ryzyka raka endometrium często wymienia się m.in. wczesną pierwszą miesiączkę, późną menopauzę, bezdzietność czy hormonalną terapię zastępczą (HTZ).

Do takich prac trzeba mieć krytyczny stosunek, ponieważ oparte są na analizie retrospektywnej. W tych pracach analizuje się pewne cechy kliniczno-patologiczne u kobiet w relacji do zachorowania na raka endometrium. Rzeczywiście, wczesna miesiączka, późna menopauza czy „okno” nadmiernej estrogenizacji (nadmiernej aktywności jajników) są wskazywane jako czynniki ryzyka. Niemniej jednak gdybyśmy mogli odfiltrować predyspozycje genetyczne, zaburzenia molekularne, to myślę, że te cechy nie miałyby aż tak dużego znaczenia.

W przypadku hormonalnej terapii zastępczej badania na grupie jednego miliona kobiet (One Milion Study) wielopunktowo obnażyły minusy jej stosowania, również w aspekcie zwiększonego ryzyka rozwoju raka endometrium, choć HTZ głównie zwiększa ryzyko zachorowania na raka gruczołu piersiowego. Natomiast nie ma jednoznacznego potwierdzenia, czy dzietność, czynniki behawioralne mają wpływ na zachorowalność na raka endometrium.

Czy istnieje związek między tym nowotworem a takim zaburzeniem, jak zespół policystycznych jajników?

Bezpośredni związek między rakiem endometrium a zespołem policystycznych jajników nie istnieje, natomiast występuje pośredni - poprzez nadwagę i otyłość. W większości przypadków zespół policystycznych jajników wiąże się z insulinoopornością, która z kolei predysponuje do nadwagi lub otyłości i związanej z nią obecnością dużej ilości estronu. A jest to biologicznie aktywny estrogen pochodzenia pozajajnikowego, który może uruchamiać patologie w tkankach estrogenozależnych.

Podkreśla się rolę mutacji genów BRCA1 i BRCA2 w rozwoju nowotworów kobiecych, takich jak rak piersi czy rak jajnika. Czy mutacje te zwiększają także ryzyko zachorowania na raka trzonu macicy?

W przypadku raka endometrium mają one znaczenie marginalne. W grupie chorych z mutacją w genie BRCA2 jest to bardziej związane z koincydencją występowania mutacji w genie CTNNB1, odpowiedzialnym za wytwarzanie beta-kateniny. Są to jednak ogólnikowe informacje, często obecne w mniej zaangażowanych naukowo opisach.

W rozwoju raka endometrium istotne są mutacje genów mutatorowych, dotyczących innych zespołów dziedzicznych, takich jak zespół Lyncha, zwany inaczej dziedzicznym rakiem jelita grubego niezwiązanym z polipowatością. Uwarunkowany jest on mutacjami w genach MLH1 i PSM2, które biorą udział w naprawie niesparowanych zasad.

Co jest pierwszym objawem raka endometrium?

Pierwszym objawem raka endometrium są nieprawidłowe krwawienia z dróg rodnych, pojawiające się niezależnie od wieku. U kobiet przed menopauzą dominują nadmiernie obfite miesiączki, natomiast u kobiet trwale niemiesiączkujących, tzn. dłużej niż 12 miesięcy (taka jest definicja menopauzy), każde, nawet najmniejsze krwawienie z dróg rodnych należy traktować jako nieprawidłowe i jest ono wskazaniem do biopsji endometrium.

Jakie jest ryzyko, że nieprawidłowe krwawienia u kobiety są objawem raka endometrium?

Wszystko zależy od tego, w jakiej grupie ryzyka znajduje się ta osoba. Jeśli pochodzi z rodziny, w której możemy podejrzewać zespół Lyncha, czyli występowały w niej przypadki raka: jelita grubego, endometrium, piersi, gruczołu krokowego czy trzustki, to prawdopodobieństwo raka trzonu macicy jest ogromne. Może się zdarzyć, że co 10. pacjentka pochodząca z takiej rodziny z nieprawidłowymi krwawieniami będzie miała raka lub cechy atypii. Z kolei w grupie pacjentek młodych i szczupłych, które mają nieprawidłowe krwawienia, ale nie mają obciążającego wywiadu, rak endometrium może występować z częstością 1 na 10 tys. przypadków.

Raka endometrium można podejrzewać także wtedy, gdy pacjentka nie zgłasza nieprawidłowości w krwawieniach z dróg rodnych, ale obraz USG endometrium jest nieprawidłowy. Istnieją normy szerokości endometrium, stanowiące dla ginekologa, wykonującego badanie przezpochwową głowicą, punkt odcięcia, powyżej którego pacjentkę można podejrzewać o nieprawidłowy rozrost błony śluzowej macicy. Taka kobieta powinna być kierowana na biopsję.

Czy USG ginekologiczne jest podstawowym badaniem służącym wczesnemu wykrywaniu raka endometrium?

USG przezpochwowe odgrywa największą rolę we wczesnym wykrywaniu tego nowotworu. Dzięki analizie endometrium, dokonywanej podczas tego badania, można „wyłapać” pacjentki kwalifikujące się do biopsji, niezależnie od tego, czy mają objawy nowotworu, czy nie. Gdyby kobiety, zwłaszcza te z grup ryzyka, czyli starsze i otyłe, wykonywały regularnie USG przezpochwowe, to na pewno można by wykryć u nich raka w stadium najmniej zaawansowanym lub atypie, czyli stan przedrakowy. Uważa się, że kobiety w wieku 50+ powinny przynajmniej raz w roku zgłaszać się na badanie ultrasonograficzne obejmujące jajniki i macicę, w tym również endometrium.

Z kolei pacjentki z zespołem Lyncha teoretycznie mogą być kwalifikowane do chirurgii redukującej ryzyko, czyli do profilaktycznej laparoskopowej histerektomii. Jednak zespół Lyncha jest trudny do wykrycia, a przede wszystkim wśród lekarzy musiałaby być większa świadomość jego istnienia. W rodzinach, w których występują cechy zespołu Lyncha, dominującym nowotworem jest rak jelita grubego. Ginekolog powinien przeprowadzić wywiad rodzinny w zakresie dwóch podstawowych nowotworów złośliwych: raka piersi i raka jelita grubego, które mogą predysponować do rozwoju raka endometrium, a także raka jajnika.

Jakie znaczenie w diagnostyce raka endometrium ma endoskopia macicy?

Endoskopia macicy jest sposobem bardziej trafnego pobierania materiału do oceny histopatologicznej. Jeżeli istnieje podejrzenie choroby, musimy wykonać biopsję. Historycznie metodami pozwalającymi na pobranie materiału do biopsji było łyżeczkowanie jamy macicy. Od ponad dwóch dekad mamy możliwość endoskopii, czyli użycia optyki, żeby wizualizować endometrium i przy zastosowaniu odpowiedniego narzędzia: pętli, kleszczyków czy resektopu, pobierać w sposób celowany materiał. Co ważniejsze, nawet jeżeli w tym przypadku połączymy klasyczne łyżeczkowanie z endoskopią, to jesteśmy pewni, że po łyżeczkowaniu nie zostawiliśmy żadnego fragmentu, który nie będzie zweryfikowany histopatologicznie. W XXI wieku w przypadku podejrzenia raka endometrium histeroskopia diagnostyczna lub resektoskopia histeroskopowa są najczulszymi metodami pozwalającymi na pozyskanie materiału do wiarygodnej oceny histopatologicznej.

Jak przebiega leczenie po rozpoznaniu raka endometrium?

Jeśli wynik biopsji jest pozytywny, określamy postać raka endometrium. Obecnie obowiązuje podział na dwa główne typy: pierwszy - rak endometrioidny oraz drugi - rak nieendometrioidny, do którego zalicza się szereg różnych postaci histologicznych, takich jak rak jasnokomórkowy czy rak surowiczy. Jednak już od 5-6 lat kwalifikacje nabłonkowych złośliwych nowotworów macicy koncentrują się wokół zaburzeń molekularnych i myślę, że w niedalekiej przyszłości obowiązujący obecnie podział przejdzie do lamusa. Po zdiagnozowaniu określa się również stopień złośliwości histologicznej raka, zwany gradingiem. W zależności od typu nowotworu i gradingu planuje się zakres leczenia operacyjnego.

Bezpośrednio przed podjęciem leczenia powinny być wykonane badania obrazowe. Minimalny zakres to eksperckie USG przezpochwowe macicy, tomografia komputerowa jamy brzusznej i zdjęcie przeglądowe klatki piersiowej. Ideałem byłoby wykonanie także tomografii komputerowej miednicy lub rezonansu magnetycznego, żeby wstępnie ocenić, czy choroba dotyczy wyłącznie macicy, czy może doszło już do rozsiewu pozamacicznego. W przypadku przekraczania granic narządu postępowanie jest zupełnie inne niż wtedy, gdy choroba jest ograniczona wyłącznie do macicy.

W chorobie rozsianej (IV stopień) stosuje się leczenie systemowe, chemio- lub chemioradioterapię. Nie ma już miejsca dla chirurgii (poza zabiegami paliatywnymi), choć w wybranych przypadkach po zastosowaniu leczenia systemowego można rozważyć leczenie resekcyjne. Wszystko zależy od tego, z jaką formą rozsiewu mamy do czynienia. W III stopniu zaawansowania przerzuty raka mogą być obecne w układzie chłonnym i w bezpośrednio przyległych elementach macicy, do których zaliczamy przydatki czy przymacicza. Natomiast obecność przerzutów odległych wymaga leczenia systemowego, które w raku endometrium jest mało skuteczne.

Jakie jest postępowanie po zakończonym leczeniu?

Podobnie jak w przypadku wszystkich nowotworów, obserwacja trwa 5 lat, ale większość nawrotów ujawnia się w ciągu pierwszego roku. Po zakończeniu leczenia cztery razy w roku konieczne są wizyty pacjentki w gabinecie ginekologicznym, podczas których lekarz powinien ocenić kikut pochwy. U pacjentek z usuniętą macicą wznowy miejscowe ujawniają się w obrębie blizny kikuta pochwy. Ginekolog powinien wykonać także badanie ultrasonograficzne głowicą przezpochwową, które dość dokładnie pokazuje regionalny spływ chłonki, czyli obszar wokół naczyń biodrowych zewnętrznych i wewnętrznych.

Po roku od zakończenia leczenia powinno się wykonać tomografię komputerową. Następnie w drugim, trzecim roku od zakończenia leczenia wizyty kontrolne powinny odbywać się co pół roku, natomiast w czwartym i piątym roku – co 12 miesięcy, ponieważ ryzyko wznowy nowotworowej bardzo spada.

W jaki sposób można zmniejszyć ryzyko zachorowania na raka endometrium?

Niezwykle istotna jest dbałość o odpowiednią masę ciała. W profilaktyce tego nowotworu znaczenie ma także skrining genetyczny, ale nie wykonywanie drogich badań molekulanych, tylko badanie cech rodowodowo-klinicznych, czyli ocena liczby zachorowań na pewne grupy nowotworów wśród krewnych pierwszego i drugiego stopnia. Pozwala to zawęzić grupę osób, u których istnieje podejrzenie zwiększonego ryzyka rozwoju zespołu Lyncha. Wówczas w tej grupie należałoby przeprowadzić badania genetyczne i zaproponować chirurgię redukującą ryzyko. W dobie chirurgii małoinwazyjnej laparoskopowa histerektomia jest bardzo akceptowalnym sposobem zapobiegania rakowi endometrium.

Monika Majewska